治療葡萄膜炎免疫抑制藥物依實證醫學的使用原則:至2010年相關文獻回顧

前言:
本文為之前所發表之「治療葡萄膜炎免疫抑制藥物依實證醫學的使用原則」(1-3)系列的續文,整合了至2010年4月對於葡萄膜炎免疫抑制劑最新治療的相關文獻。
免疫抑制劑是治療葡萄膜炎患者的重要方式之一,可分為類固醇(steroid)、非類固醇免疫抑制劑( Immunomodulatory therapy, IMT)與生物製劑三種。目前常用的非類固醇免疫抑制劑(IMT)可分為傳統的抗代謝性藥物 (如Methotrexate、Azathioprine與Mycophenolate)、T細胞抑制劑 (如Cyclosporin、Tacrolimus)、毒性較高的烷化基藥劑 (如Cyclophosphamide、Chlorambucil)等。新一代的生物製劑(biologics),又稱為標靶免疫治療(target immunotherapy),則包括了抗TNF-α(如Etanercept、Infliximab、Adalimumab)、抗CD20(Rituximab)、抗IL-1(Anakinra)、抗IL-2(Daclizumab)與interferon干擾素等。
近年治療葡萄膜炎藥物文獻多以生物製劑為主,IMT次之,類固醇又次之。(圖一)。可見生物製劑為此領域之前衛主題。IMT之討論則多聚焦於mycophenolate類藥物(7-13)。類固醇相關文獻則多討論不同投與方式所造成之結果差異(28-30)

依實証醫學將藥物效力分為A、B、C、D;對引證文獻的品質分為I、II、III;本篇將會以此做為藥物的實證醫學效力強度分類,詳文請見第二部分「非類固醇免疫抑制劑於葡萄膜炎的治療使用原則」(2)
皮質類固醇(corticosteroid) 對於葡萄膜炎:
以類固醇治療葡萄膜炎的實證醫學強度為AI。眼科使用類固醇有四種投與方式:局部點眼用、口服用、靜脈注射用、以及局部注射用。局部點眼用類固醇只對前葡萄膜炎有療效;而中、後、全葡萄膜炎只有全身性類固醇較有療效。局部點眼用多年來雖以1.0% prednisolone acetate做為標準治療,但最近發展以Durezol® (difuprednate ophthalmic emulsion)的藥物穿透力最好,約為Prednisolone acetate之二倍,因此點藥頻率可降低約一半,可增加病人之醫囑順從性。Korenfeld於2009年報告Difluprednate用於治療眼科術後發炎有良好效果 (4)。口服投與藥物一般用prednisone。類固醇的使用原則自上篇回顧文獻發表至今沒有太大的改變,詳細原則請見第一部分「類固醇於葡萄膜炎的治療使用原則」(1)

非類固醇免疫抑制劑(IMT)對於葡萄膜炎:
    非類固醇免疫抑制劑(IMT)的使用必須與Steroid交互掩護,Steroid做為第一線用藥,IMT做為第二線或輔助用藥,即 ” 以類固醇為前鋒,IMT為守備兼助攻 ”。 對於治療葡萄膜炎常用的IMT之使用原則如表一。IMT其對於葡萄膜炎的適應症有: 1. 之前發病已必須使用IMT方能抑制的發炎。2. 高劑量的口服類固醇(≥1mg/kg/day)治療下病情仍惡化。3. 兩到四週高劑量口服類固醇下病情無明顯進步。4. 持續高劑量口服類固醇四週下病情仍未完全控制。5. 無法減量到安全劑量(7.5mg/day)即復發。類固醇的減量程序必須兼顧疾病控制、藥物副作用與病人腎上腺功能恢復三者,細節請見前篇文獻。續第二部分「至2008年非類固醇免疫抑制劑於葡萄膜炎的治療使用原則」(2),以下為針對眼科治療葡萄膜炎常用的azathioprine、mycophenolate、cyclosporine與cyclophosphamide四種藥,自2008年至2010年相關文獻的整理:

  1. Azathioprine (Imuran®)

目前以Azathioprine治療葡萄膜炎的實證醫學強度為BI,其建議起始劑量為1-3mg/kg/day,最高劑量不可超過200mg/day。2008年Pacheco新發表的病例系列(case series)結論為: 對於口服類固醇無反應的自體免疫性葡萄膜炎(steroid-resistant autoimmune uveitis),以azathioprine治療,結果為92%的病人可以完全改善(complete response) (5);2009年Pasadhika等以azathioprine治療非感染性的葡萄膜炎 (noninfectious ocular inflammatory diseases)之回溯性世代研究(retrospective cohort study)中顯示:azathioprine的治療是中度有效的(moderately effective),尤其在治療中段葡萄膜炎(intermediate uveitis)更為顯著 (6)

  1. Mycophenolate (Myfortic®, MPA; CellCept®, MMF)

目前以Mycophenolate治療葡萄膜炎的實證醫學強度為BII。Mycophenolate有二種劑型,一為mycophenolate mofetil (CellCept®, MMF),另一為mycophenolic acid (Myfortic®, MPA)。治療葡萄膜炎的MMF的建議起始劑量為1g/day。
    關於MMF的2008年至2010年相關文獻有:Teoh發表的以MMF治療葡萄膜炎 (noninfectious uveitis)的回顧研究(retrospective review)中提到: 它可以使類固醇降低到安全劑量(10mg/day)的速率加快,且減少了需要合併第二線IMT治療的病人數目,並結論以MMF治療葡萄膜炎有良好的效果 (7);Yalcindag在回溯性研究中發表:以MMF治療antineutrophil cytoplasmic antibody血管炎合併有眼睛發炎 (ANCA-associated vasculitis with ocular invovement)的病人,其眼睛發炎會得到明顯的控制,並保留了原有的視力,甚至視力改善,並結論MMF可能是一個安全有效的藥物 (8);Neri的回溯性研究發表指出:對於類固醇治療無效的葡萄膜炎,MMF可以安全有效的控制因非感染性葡萄膜炎(noninfectious uveitis)所引起的囊泡型黃斑部水腫(cystoid macular oedema),且可以減少葡萄膜炎的復發 (9);Bhat的回溯性病例系列報告(Retrospective case series)提到:以MMF治療類肉瘤相關的葡萄膜炎(sarcoidosis-associated uveitis),病人的平均最佳矯正視力(mean corrected visual acuity by logMAR)皆有改善 (10);Sobrin的回溯性非對照組研究(Retrospective noncomparative case series)顯示:以MMF治療對於methotrexate(MTX)無效的葡萄膜炎發現有一半的病人可以得到有效的控制 (11);另外,Wilkins的回溯性病例系列報告發表:MMF治療發炎性外眼疾病(inflammatory external eye disease)是有效的 (12)
關於MPA治療葡萄膜炎在2008年以前並沒有相關文獻發表,2008年至2010年開始有部份文獻發表。Deuter的回溯性世代研究顯示:對非特定葡萄膜炎病患,以MPA治療平均9.6個月後,有85.7%的病人可有效控制發炎,92.3%的病人改善了原有的視力 (13)

  1. Cyclosporin-A (CsA, Sandimmune®, Neoral®)

目前以Cyclosporin治療葡萄膜炎的實證醫學強度為AI (針對 Behçet’s disease而言)。 Cyclosporin有二種劑型,一為凝膠膠囊(gelatin capsule),另一為乳膠劑型(microemulsion)。以gelatin capsule劑型為例,其建議起始劑量為3mg/kg BID,最高劑量不可超過6mg/kg BID。
Cyclosporine已知廣泛應用於治療 Behçet’s disease與各種自體免疫性葡萄膜炎。但Akman-Demir在2008年回溯性研究中發表:Cyclosporine似乎增加了間質性神經病變(parenchymal neurological involvement)的風險 (14)

  1. Cyclophosphamide (Cytoxan)

目前以Cyclophosphamide治療葡萄膜炎的實證醫學強度為CII,其建議起始劑量為1-2mg/kg/day,最高劑量不可超過200mg/day。
在2010年Pujari發表的以Cyclophosphamide治療葡萄膜炎的回溯性研究提到: 以cyclophosphamide治療葡萄膜炎是有效的,且也使併用類固醇可以降低到安全劑量,而以cyclophosphamide治療一年之後效果較為明顯 (15)


標靶免疫治療(target immunotherapy) 對於葡萄膜炎:
   標靶免疫治療(target immunotherapy)又稱為生物製劑免疫治療(biologic immunotherapy ),此類藥物為近年治療自體免疫及發炎性疾病(autoimmune and inflammatory disease)的焦點話題,也是葡萄膜炎藥物治療的討論重點。與傳統免疫抑制劑相較,生物製劑抑制發炎能力極強,但副作用也不少,需格外小心使用。目前生物製劑的使用現況如表二,在治療葡萄膜炎的實證醫學強度為CII。續第三部分「新一代治療葡萄膜炎之生物製劑-至2009年文獻回顧」(3),以下為2009至2010年以生物製劑治療葡萄膜炎的相關最新文獻:

  1. Adalimumab (Humira®)

    Adalimumab為抗antitumour necrosis factor-alpha(anti-TNF-α)的人類化單株抗體(fully humanized monoclonal antibody),其建議劑量為每1-2週皮下注射40mg (16)。Callejas-Rubio以Adalimumab治療頑固葡萄膜炎(refractory uvetitis)的小規模先期試驗(pilot study)中提到:Adalimumab與Methotrexate (MTX)合併治療可有效控制頑固葡萄膜炎的發炎反應,因二者有協同效應(synergic effect),可降低MTX的使用劑量,並結論以Adalimumab與Methotrexate (MTX)合併治療頑固葡萄膜炎可能會降低其復發 (17); 在Tynjala發表的回溯式觀察性研究(Retrospective observational study)中提到:以Adalimumab治療對於其他anti-TNF無反應的少年型自發性關節炎相關的慢性葡萄膜炎 (juvenile idiopathic arthritis-associated chronic uveitis),有60%的病人沒有惡化(no change in the activity of uveitis),有35%的病人得到了改善,而在年齡較小且病史較短的病人改善更為明顯 (18);Rudwaleit於2009年發表的前瞻性非對照組研究(prospective open-label uncontrolled clinical study)中提到:以Adalimumab治療僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)合併前葡萄膜炎的患者,有51%的病人可降低其前葡萄膜炎復發次數 (19);而Androudi在2010年發表了前瞻性非對照組研究(Prospective, noncomparative, interventional case series):對於非感染性葡萄膜炎所引起的囊腫型黃斑部水腫的病人進行玻璃體內注射Adalimumab,其效果並不顯著 (20)

  1. Infliximab (Remicade®)

   Infliximab為anti-TNF-α的人鼠合成單株抗體(chimeric murine–human monoclonal antibody),其建議劑量為在第1、2及6週時先行靜脈注射3mg/kg,隨後每8週進行1次注射,並建議急性復發時執行5mg/kg單次注射 (16)。Tabbara在回溯性對照組臨床研究(Nonrandomized, retrospective comparative clinical study)發表:以Infliximab治療Behçet’s disease相關的視網膜血管炎(retinal vasculitis),與傳統免疫抑制劑治療相較下其復發率明顯降低且視力有顯著改善 (21); 在Yamada的回溯性病歷回顧(retrospective clinical chart review)中提到:對於Behçet’s disease相關的頑固葡萄膜炎,以cyclosporin治療6個月可顯著降低急性發作頻率(由3.3±2.4次變成1.2±1.2次),而以Infliximab治療6個月也可顯著降低急性發作頻率(由3.1±2.7次變成0.4+/-1.0次),二者相較之下,Infliximab的效果比cyclosporin更為顯著 (22);此外,在Suhler的前瞻性臨床研究(2-year prospective trial)中也提到Infliximab對於頑固葡萄膜炎是有效的 (23)

  1. Rituximab

Rituximab為anti-CD20的人鼠合成單株抗體(chimeric murine–human monoclonal antibody),CD20為B淋巴球的特定表面抗原。在Sadreddini的病例報告中指出:對於類固醇及IMT合併治療無效的Behçet’s disease相關視網膜血管炎,以Rituximab治療可成功控制發炎且可持續24個月沒有復發 (24);Onal的病例報告中提到:以Rituximab與cyclophosphamide合併治療Wegener’s granulomatosis相關的復發性壞死性鞏膜炎(relapsing necrotizing scleritis)可成功控制發炎 (25)

  1. Daclizumab (Zenapax®)

Daclizumab為anti-CD25的全人類化單株抗體(fully humanized monoclonal antibody),CD25為T淋巴球的IL-2接受器的次單元,其建議劑量為每2-4週靜脈注射1mg/kg (16)。在Bhat的回溯性病例系列中發現:以Daclizumab治療頑固的眼發炎(recalcitrant ocular inflammation)疾病,有88.2%得到有效的控制 (26);而在Sen的前瞻性病例系列(open-label prospective case series)提到:以高劑量的Daclizumab治療正在發炎的少年型自發性關節炎相關的葡萄膜炎,可降低其發炎反應 (27)
結論:
    免疫抑制劑是治療葡萄膜炎的重要方式之一。在選擇及使用藥物之前必須仔細衡量利弊得失,以實証醫學作為參考並投予藥物,並配合疾病的特性、發炎的強度及病人的整體情況再做調整,且必須密切監測藥物毒性。對於以IMT與生物製劑治療葡萄膜炎,目前缺乏大型的隨機分配對照組研究(randomized controlled trial, RCT),為了建立完整的藥物使用原則,需要即時的資料更新與學習,更需要深入的研究報告。

Reference
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