新一代治療葡萄膜炎之生物製劑-至2009年相關文獻回顧

生物製劑(Biologics)之定義為具生命之生物個體(微生物、動物等) 其代謝物或其合成之產物,可用於診斷、預防或治療人體疾病者,即稱為生物製劑,如疫苗、蛇毒血清等即所謂生物製劑。
近年分子生物醫學大幅進步,醫藥業發展出許多對抗特定致病原之蛋白質藥物、DNA/RNA藥物等,經常應用於腫瘤醫學、免疫醫學等領域,此乃近年對於致病機轉與訊息傳送途徑逐漸解構之成果。如甲型腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)與第一、二型介白素(interleukin-1, IL-1; interleukin-2, IL-2)皆為發炎機轉中之重要因子,中和這些因子即可抑制發炎(1-3) ,而抗TNF-α、抗IL-1及抗IL-2之生物製劑已陸續上市,且已獲得突破性之臨床治療效果(後述) ;此外作用於特定細胞標記分子的藥物如anti-CD20、抑制B細胞之生物製劑等亦常於文獻中論述(後述) ,因此生物製劑已成為新一代免疫抑制藥物。
「生物製劑免疫治療」又常稱為「標靶免疫治療」(target immunotherapy)(此與抑制腫瘤之標靶化療不同) ,如上述之中和型生物製劑(抗TNF-α、抗IL-1、抗IL-2等) 、直接當生物製劑治療病患之細胞素(cytokines) (如干擾素interferon(4-5))等都屬於生物製劑免疫治療。截至2009年11月止,經Pubmed搜尋有關生物製劑治療葡萄膜炎之相關文獻(圖一),可見近年相關論文數量大幅上升,此類藥物受重視之程度可見一斑;且與傳統免疫抑制劑相較,生物製劑抑制發炎能力極強,必為治療趨勢之明日之星。
生物製劑依藥物分子結構命名,可於藥物學名之字尾鑑識出來。以-cept結尾者,代表其分子結構為二多肽(Dipeptide)之結合物,如Etanercept(商品名恩博®,Enbrel®)即是以TNF-α受體之接受端與IgG抗體之Fc部份加以組合;以-mab結尾者,代表藥物之分子結構為單株抗體(monoclonal antibody);以-ximab結尾者,代表藥物分子結構為二多肽結合之單株抗體,如infliximab (商品名為Remicade®)抗體即是Fab部份為老鼠抗體分子結構,而Fc部份為人類抗體分子結構;以-zumab結尾者,則代表藥物為全人類抗體化(humanized, monoclonal antibody Fab)之單株抗體,如Ranibizumab。
相異之藥物分子結構設計與作用位置皆會導致不同之臨床藥效強度。單株抗體之親和力通常較合成多肽高,因此一般認為單株抗體型生物製劑之效力較好(6-7) ,單株抗體型生物製劑對於體液中之游離分子(如soluble TNF-α)與細胞表面之固定分子(如surface TNF-α)皆有中和效果,而合成多肽則只能中和體液中之游離分子。Foeldvari曾比較etanercept與infliximab治療小兒原發性關節炎合併慢性葡萄膜炎病患之效果,以etanercept治療34位病患,47%達良好治療效果,38%為無治療效果;以infliximab治療25位病患,68%達良好治療效果,而0%為無治療效果(1)。Galor亦發表比較etanercept與infliximab治療葡萄膜炎患者之文獻,發現於抑制發炎與降低類固醇使用劑量兩方面,infliximab皆優於etanercept且具統計學上之意義(8)
大部份生物製劑用於治療類風溼性關節炎(Rheumatoid Arthritis, RA)皆已證明有效,但使用於葡萄膜炎治療是否符合邏輯?依自體葡萄膜炎動物模型(Experimental Autoimmune Uveitis, EAU)顯示葡萄膜炎與類風溼性關節炎病理機轉類似,CD4 Th1發炎路徑皆佔了重要角色(9-11) ,葡萄膜炎患者眼內IL-1,2,6與TNF濃度上升(12) ,淋巴T細胞與TNF-α於葡萄膜炎患者與動物模型中亦扮演重要角色(13-16) ,Torun也報告葡萄膜炎患者周邊血液中之游離IL-2接受器與TNF接受器濃度皆上昇(17) ,以上證據皆顯示葡萄膜炎與類風濕性關節炎有類似之發炎機轉,使用對RA有效之生物製劑治療葡萄膜炎,以免疫醫學為基礎之邏輯上是可行的。
搜尋治療葡萄膜炎之生物製劑時可發現藥物使用之準則,如:Etanercept為游離型TNF之擷抗劑,可中和血漿中之TNF-α;Infliximab與Adalimumab為anti-TNF單株抗體,可中和血漿中與細胞表面之TNF-α;Tocilizumab(商品名Actemra®)與Anakinra(商品名Kineret®)為細胞表面接受器之拮抗劑,可分別阻斷IL-6及IL-1的作用。
本文之關注重點為用藥基本原則,於文獻引用方面不作任何利益考量,但於臨床應用時仍需依個別狀況做適當調整。
以下依其作用機轉與作用標的分類後詳述之:

  1. TNF-α藥物

TNF-α主要由巨型吞噬細胞(macrophage)分泌(18-19),不同細胞受TNF刺激後會產生不同反應。如單核球受刺激後會分泌TNF、IL-1、IL-6(20);B淋巴球受刺激後會分泌抗體(21);T淋巴球受刺激後會分泌IL-2、gamma型干擾素(22);血管內皮細胞受刺激後會分泌各種細胞素,包括iNOS、凝血因子(coagulation factor)、血球附著因子(cell adhesion factor)等(23-24)。雖然發炎機轉有多種細胞素共同作用,但因TNF為誘發發炎機制之上游角色,因此實驗上或臨床均上發現中和TNF分子,可得絕佳之發炎抑制效果(25-27)。至今大部份使用於抑制免疫之生物製劑都是TNF之中和劑,風溼性關節炎(2)與小兒原發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA) (28)患者使用抗TNF-α藥物治療都得到良好抗炎效果,因此各種自體免疫疾病,包括葡萄膜炎,也開始嘗試使用抗TNF-α藥物治療。
臨床上用於治療葡萄膜炎之抗TNF藥物有etanercept、infliximab與adalimumab等。於Pubmed搜尋截至2009年11月底止,以etanercept、infliximab、adalimumab與uveitis分別交叉搜尋,分別搜得127、261與53篇文獻(表一),但是至建立搜尋日止,僅有少數抗TNF藥物之對照組研究,大部份文獻皆為基礎研究,非對照組(non-controlled)或病例系列(case series)研究。
Anti-TNF藥物效果強,但副作用亦不少,如注射部位局部反應、全身過敏症狀、續發性感染、髓鞘脫失症(myelin sheath loss)、心臟衰竭、惡性腫瘤、抗藥抗體產生等等(29-30) ,使用時必須格外小心。部份抗TNF生物製劑(如infliximab)其部份蛋白胺基酸序列源自於外來蛋白(老鼠),因此非連續性之斷續使用,有可能因產生抗藥抗體而導致藥效降低,而合併使用其他免疫抑制劑或類固醇可降低抗藥抗體產生之難題,但體內已存在之抗藥抗體多寡與發生過敏性休克之關聯性至今未明。

  • infliximab治療類風溼性關節炎患者,20%患者有注射部位局部不良反應(30);而infliximab使用於Crohn’s氏症,發生注射不良反應之危險因子有女性患者、之前使用傳統免疫抑制劑治療期間小於4個月者(30)等;延遲型過敏反應(delayed hypersensitivity reaction) 並不常見,發生率約2~4%,症狀包括關節疼痛、肌肉疼痛、發燒、皮膚紅疹等(31-32);其他少見之不良作用包括頭痛、上呼吸道感染、鼻竇炎、紅斑狼瘡類似症狀等。Infliximab之嚴重副作用為肺炎0.9%、結核菌感染0.2%、心臟衰竭0.4%、深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis, DVT) 0.4%,這些嚴重副作用之致死率約為0.5%(29, 32)

此外,惡性腫瘤之產生(特別是淋巴癌)一直令抗TNF藥物受到高度質疑。Wolfe一篇18572位患者以抗TNF生物製劑治療追蹤4年之報告,未曾使用methotrexate、Etanercept、Infliximab之3504位患者發生淋巴癌危險上升比率為1.3倍;使用methotrexate之6396位病患發生淋巴癌危險上升比率為1.5倍;使用infliximab之6465位病患發生淋巴癌危險上升比率為2.6倍;使用etanercept之3381位病患發生淋巴癌危險上升比率為3.8倍。因此,以抗TNF藥物治療患者前必須告知此副作用發生之可能(33)
使用抗TNF藥物治療之病患一旦發生結核菌感染,後果皆相當嚴重。結核病一直是第三世界國家之公共衛生議題,台灣雖已高度工業化,但肺結核盛行率仍居高不下,因此使用抗TNF藥物前之篩選工作非常重要。Keane報告接受infliximab治療之患者,三分之二之結核菌感染發生於患者前三次注射療程中,而死亡率更高達11%(34),高死亡率主要是因患者TNF被中和降低致無法產生結節(granuloma)以限制結核菌之擴散。Keane與Fonollosa皆報告使用抗TNF生物製劑後,原本即有結核病潛伏之患者復發結核病機率將上升五倍(34-35),研究統計63%之病患以肺結核表現,23%以全身性擴散結核病表現,22%患者有淋巴結結核。因大部份結核病來自於體內潛伏結核菌之再活化,故用藥前之篩檢非常重要(36)
以下針對此三種抗TNF生物製劑加以說明
Etanercept
Etanercept為第一個美國食品藥物管理局(FDA)通過可用於小兒病患之抗TNF藥物。Etanercept給予方式為皮下注射,約72小時可達血液最高濃度,藥效約於一週後出現,血中半衰期為102小時,因此作用時間很長,但臨床上給藥初期須每週注射二次以求最大效果。因Etanercept與血漿而非眼球內之游離態TNF-α中和,因此血漿中必須維持於高濃度藥效才能發揮。此藥當初設計時在接受TNF-α之肽鏈部份連接了免疫球蛋白Fc部份以延長半衰期,如此可使合成蛋白之穩定度上升。
Reiff曾於2003年報告16位使用etanercept治療眼發炎之患者,其中11位發炎受抑制,4位病患得到永久改善,但有一位患者於6個月內即復發(37)。Smith報告使用抗TNF生物製劑治療16位眼發炎患者,14位使用etanercept之患者中,只有4位(28%)病情有進步,2位使用infliximab之患者病情皆有進步(100%)。特別的是,5位非葡萄膜炎之其他眼炎症患者,於etanercept治療療程中,竟有葡萄膜炎之新發作(38)。Schmeling報告229位小兒原發性關節炎患者(Juvenile idiopathic arthritis, JIA)使用etanercept治療,特別的是療程中有34次眼葡萄膜炎發作(39)。因此至今etanercept一直有導致葡萄膜炎之疑慮。Saurenman以抗TNF生物製劑治療21名無法以傳統免疫抑制劑治療之小兒葡萄膜炎患者,共實施24次療程,其中11次療程使用etanercept、13次療程使用infliximab治療。於etanercept治療組中,治療效果良好者佔27%,中等者佔27%,不佳者佔45%;於infliximab治療組中,治療效果良好者佔38%,中等者佔54%,不佳者佔8%;治療效果以infliximab較佳,並具統計學上之意義;副作用方面infliximab亦優於etanercept(40)。此外,Saurenman報告中也發現與前述Smith、Schmeling相似之結論,即以etanercept治療之部份患者有可能誘發出葡萄膜炎,但infliximab則無此現象(38-40)。Lim針對各種抗TNF生物製劑是否會誘發葡萄膜炎加以研究,結果發現etanercept比infliximab、adalimumab容易誘發葡萄膜炎發作(41)
Infliximab
Infliximab為抗TNF單株抗體,但與TNF分子接合之抗體Fab部份為老鼠抗體肽鏈,而Fc部份才是人體抗體肽鏈。因屬組合蛋白,因此使用infliximab時會同時給予另一種免疫抑制劑,如methotrexate或azathioprine以降低抗藥抗體產生之機率(42)。Infliximab必須靜脈注射,通常4至8週注射一次(視病情與療程決定)。
  Gerloni使用抗TNF-α抗體生物製劑治療小兒原發性葡萄膜炎患者之前趨性研究,將研究重點置於藥物副作用上(43)。此研究共收集163個病例,共計208次療程(infliximab使用81次、etanercept使用127次)。於infliximab治療組中51位患者(62.9%)副作用紀錄71次,導致26位患者(32.1%)必須中止治療;於etanercept治療組中69位患者(54.3%)副作用紀錄133次,導致18位患者(14.2%)必須中止治療。Suhler 報告23位難治葡萄膜炎患者使用infliximab治療之安全性與有效性之前趨型研究,結果顯示經3次注射後,於10週內曾發生之副作用有肺栓塞、心臟衰竭、類紅斑狼瘡副作用、玻璃體出血等等,20位患者中有15位(75%)出現抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)(44),由此可知infliximab之副作用並不少見,機率可能也不比etanercept少,使用時必須小心追蹤。
  Adalimumab
  Adalimumab亦為單株抗體,但Fab與Fc皆為人類抗體肽鏈,理論上較不易產生抗藥抗體。Adalimumab使用於葡萄膜炎治療之文獻並不多。Rudwaleit於2008年報告使用adalimumab治療僵直性脊椎炎合併急性前葡萄膜炎患者,研究發現前葡萄膜炎復發次數降低51%(45)。Diaz-Llopis報告使用adalimumab治療難治葡萄膜炎之小規模先期試驗(pilot study),19位患者接受為期一年、二週一次之皮下注射,於第12個月追蹤發現63%患者發炎得到控制,但副作用之報告並不詳盡,只提到注射部位之局部反應(46)

  1. Interferon干擾素

  目前臨床常用於治療葡萄膜炎之干擾素為Interferon-α (IFN-α),其原本功能為抗病毒(antiviral)、抗細胞增生(antiproliferative)以及抗血管新生(antiangiogenetic)等,美國食品藥物管理局(FDA)已批淮之適應症為病毒性肝炎(HBV and HCV hepatitis)、myeloproliferative syndromes與淋巴癌(47)
最初使用IFN治療Behçet’s disease是因病毒可能為其致病原。給予方式為每天或一週三次之皮下注射,每次3至9百萬單位,療效好壞通常與給予劑量有關。Kotter於2004年報告使用IFN-α治療Behçet disease之研究,86%黏膜皮膚患者、96%關節炎患者與94%葡萄膜炎患者可得部份或完全之症狀抑制。其改善臨床症狀之藥效起始時間變異性很大,從11天至24週皆可能,眼部炎症受抑制之時間區間大多於2至4週,而非眼部症狀受控制之有效時間區間大多較晚,約於4至6週。使用IFN治療時間不能太短,平均約須投予一年左右,對病人身心皆是考驗,投藥前必須仔細斟酌。
同時Kotter也發現IFN-α2a相較於IFN-α2b對眼部症狀有較佳之治療效果,但對於非眼部症狀則療效相當(47)。IFN-α副作用雖常見,但通常為患者可忍受的,常見副作用為感冒不適症狀(88%)、輕微白血球缺乏(30%)、禿髮(10%)、視網膜病變(<1%)等。研究中也發現IFN-α2a與IFN-α2b二者副作用產生比率相當。

  1. Interleukin-1相關藥物

Anakinra 係由人體產生之 IL-1 接受體拮抗劑重組而成,與原受體拮抗劑僅差一個氨基酸序列(48)。IL-1 為前發炎細胞素,扮演誘發調節細胞免疫反應之角色。RA患者之軟骨及骨頭因IL-1上升而誘發免疫反應導致發炎與侵蝕(49)。解剖眼內慢性發炎動物模型之眼部,亦發現其濃度上升,因此推測IL-1於特定自體免疫疾病扮演重要角色(50)。IL-1基因之多型性變化亦於Behçet’s disease、juvenile idiopathic arthritis及RA之患者發現,被認為可能與這些疾病關係密切(51)
臨床研究證實 Anakinra可抑制RA患者骨關節之發炎性侵蝕,可避免骨關節組織結構之瓦解毀壞。人體臨床試驗中顯示Anakinra雖對RA患者骨骼與關節之磨損具抑制作用(52),但與TNF拮抗劑相較,Anakinra對疼痛與發炎之治療效果則不顯著(49, 53),目前美國FDA已核准Anakinra於RA病患之臨床使用。2005年Wee-Kiak Lim等人於自體免疫葡萄膜炎之小鼠實驗證實,皮下注射合成之人類 Anakinra製劑可抑制並減低小鼠葡萄膜炎發炎之程度(54)。El-Shabrawi YG等人更發現,matrix metalloproteinases-2 跟-9(MMPs, MMP-2 and -9)在慢性葡萄膜炎的患者的房水裡有較高的濃度,而且與IL-1, IL-2的濃度成正相關(55),因此推測Anakinra可能透過降低MMP-2 and -9的濃度來達到治療慢性葡萄膜炎的效果。目前Anakinra除了治療RA及Crohn’s disease外,治療seronegative spondyloarthropathies (psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis)與juvenile rheumatoid arthritis 之療效也已獲得證實(56-57),但Anakinra治療葡萄膜炎仍只有少數零星之報告(58)

  1. Rituximab:抗CD20單株抗體

CD20為淋巴B細胞之表面抗原,Rituximab是一種直接拮抗B細胞表面抗原CD20之chimera單株抗體,可以有效抑制並消除初期被抗原刺激活化而擴張增殖之B細胞株(premature B cell, but not plasma cell),然而對漿細胞(B淋巴球之最終分化,可以分泌大量的抗體但CD20為陰性)則無作用。臨床應用上Rituximab可結合CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone)化學療法,目前已證實且已廣泛應用於超過300,000名non-Hodgkin’s lymphoma (NHL)之治療,並得到不錯之效果(59)
於其他自體免疫疾病方面,Rituximab對rheumatoid arthritis (RA)、systemic lupus erythematosus (SLE)、thyroid-associated ophthalmopathy及Wegener granulomatosis (WG)之治療經驗陸續有小規模零星個案之探討與報導,亦顯現其療效(60-61)。對於嚴重RA之患者,日前於對照組研究中,Rituximab併用cyclophosphamide或corticosteroids之療效優於單一使用cyclophosphamide或corticosteroids(62)。2006年美國FDA更通過Rituximab用於治療中重度RA病患及對TNF inhibitors反應不佳之患者。但為何以抑制B細胞為主要機轉之Rituximab對目前認知以T細胞為主要致病機轉之RA、Wegener’s granulomatosis有療效?至今原因不明。
Rituximab 至今仍無治療葡萄膜炎之相關研究,但對於一些眼內發炎性疾病,雖然仍缺大規模之對照組研究,但少數之個案報導指出Rituximab對於Sjorgen’s syndrome(63)、Wegener’s granulomatosis(60)相關之scleritis患者有成功之治療經驗。而後續研究報導亦指出Rituximab對於類固醇或其他生物製劑無法有效控制之refractory scleritis或non-infectious orbital inflammatory disease是具療效的(63-64)。副作用方面,仍以infusion-related symptoms最為常見,包括類流感症狀、發燒、寒顫、蕁麻疹、噁心、頭痛、支氣管痙攣、低血壓及血管性水腫等。少數個案有心律不整、心肌梗塞、急性腎衰竭、肺浸潤及急性缺氧休克等副作用,嚴重可能致死(65)

  1. Daclizumab: IL2R α (CD25)單株抗體

    Daclizumab是一種對抗IL-2 receptor (特別是IL-2 receptor複合體的 55 kDa [α] 蛋白鏈、Tac或CD25 subunit)之人類單株抗體。1999年Nussenblatt等人首先在一phase I/II clinical trial中,對十位嚴重之intermediate 及 posterior uveitis患者,施予為期12個月( 每四週注射一次)之daclizumab靜脈注射,其中8位患者獲得有效控制,視力獲得改善並可降低其它免疫抑制劑之用量(66)。之後Nussenblatt同組研究人員更進一步擴大涵蓋多醫學中心之 non-comparative interventional case series,以每兩週一次daclizumab皮下注射治療noninfectious intermediate, posterior, 及 panuveitis患者,其中約67%患者病情獲得控制,且無嚴重之併發症(67)。而 Sobrin、Huang等人之研究亦發現,birdshot chorioretinopathy以傳統療法治療終究導致視力喪失,Daclizumab 卻能控制發炎程度並因此保留8位患者之視力,但部分患者之electroretinography卻仍顯示持續性之惡化(68)

  1. Alemtuzumab : CD52單株抗體

Alemtuzumab(Campath®)是一種人類單株抗體,可與淋巴細胞上CD52表面抗原結合(pan-lymphoma,中包括B細胞、T細胞、NK細胞、單核球、及部分顆粒性白血球),進一步誘導抗體依賴性細胞所媒介之細胞毒殺作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)。美國食品藥物管理局已於2001年核准alemtuzumab用於化療失效之慢性惡性淋巴球性白血病(CLL),並於2007年核准alemtuzumab為治療CLL之第一線藥物。Alemtuzumab療法為每天一次、連續五天之靜脈注射,副作用主要為多種血球淋巴球減少現象(pancytopenia, lymphopenia可能持續數週至數月)、輸注後不良反應(infusion reactions)、過敏、噁心、嘔吐、腹瀉、血壓變化及失眠等,使用上需多留意(69)
關於眼科炎症治療方面,目前alemtuzumab並無廣泛之運用。2000年Dick等人曾報導10個零星個案,對於發炎性眼疾患(包括六位葡萄膜炎患者)alemtuzumab可減緩八成患者之發炎症狀(70)。針對葡萄膜炎,alemtuzumab目前並無後續之研究,或許是因為其它生物製劑於治療葡萄膜炎已顯示良好療效,且嚴重併發症或死亡風險機率很小,故至今alemtuzumab之相關研究報告仍少。
結論
利用分子標靶治療(molecular-targeted therapy)之概念與單株抗體之研發,醫學界逐漸研發出相較於化學藥物治療效果更專一、毒性更低之免疫療法。但因免疫抑制之副作用,此療法有時將導致免疫過度下降,因此臨床使用時必須留意各種伺機性感染,其中包括巨細胞病毒伺機感染(cytomegalovirus, CMV)。抗TNF生物製劑已是臨床人體試驗證明有效之免疫抑制劑,對於眼內發炎之抑制效果良好。對於易產生抗藥性抗體之患者,生物製劑合併使用傳統免疫抑制劑更是絕佳選擇。生物製劑治療葡萄膜炎方面,目前只有少數大型之隨機分配對照組研究(randomized controlled trial, RCT),因經驗與研究尚不足,臨床上欲廣泛使用於治療各類型之葡萄膜炎,其選擇依據、途徑、劑量及副作用等相關問題有待更多客觀研究以建立共識。
目前陸續有零星個案報告不同製劑對於嚴重葡萄膜炎之成功案例,因此生物製劑將於未來自體免疫疾病治療上扮演重要角色,並期待因生物製劑之深入研究,得以更明瞭免疫疾病之致病機轉,並於治療上綻出曙光。

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